Hellboy ve arkadaşlarının macerası animasyon dünyasında devam ediyor. Orijinal filmin oyuncu kadrosu, bu sefer çizgi kahramanlara sesleriyle hayat veriyor. 1939’da Profesör Bruttenholm, genç kalabilmek için masumları öldürüp, kanlarıyla banyo yapan dişi vampir Erzsebet Ondrushko’yu yok etmiştir. Ama birisi, dişi vampiri hayata geri döndürmek için çalışmaktadır.

Bruttenholm bu kişiyi bulmak için araştırma başlatır. Paranormal Araştırmalar ve Savunma Bürosu’nun en iyi ajanları Hellboy, Liz Sherman ve Abe Sapien de ona yardım edecektir.